RESEARCH CONTENT研究内容

脳の機能は覚醒時のそれを基本に語られていますが、実は脳には三つのオペレーションモードが存在します。つまり、覚醒とノンレム睡眠、およびレム睡眠の三つです。睡眠は脳が疲労して機能低下したことによって起こると考えられがちですが、実は、脳がそのシステムのメンテナンスを行うために積極的に行う過程であり、生物の長い進化の歴史でもなくなることのなかったきわめて重要な生理機能です。近年は、特に記憶機能との関連で睡眠の重要性が議論されていますが、睡眠はその他にもさまざまな生理的過程に関与し、睡眠不足はうつ、肥満、アルツハイマー病などとも関連しているといわれています。

睡眠と覚醒は、視床下部と脳幹と大脳皮質の機能的なつながりによりコントロールされています。そこには様々な脳内物質が介在しています。私たちはそれらの脳内物質とそれらの受容体の機能や、これらのシステムを結びつける神経回路を解明することにより、睡眠覚醒の制御システムの全貌を明らかにすることを試みています。

そのために、睡眠と覚醒の制御に深い関わりをもつ、オレキシンをパズルの中心として、未知の神経回路とその機能を探索しています。

Our brains have three independent operation modes; wakefulnenss, non-REM sleep and REM sleep. Our laboratories use a multidisciplinary approaches to understand what sleep is for, and how sleep is controlled.　Sleep occupies a third of our life, and is present in virtually all animal species. Shortage of sleep leads to serious consequences on cognition, mood, and health in humans. Currently, almost one-fifth of population are said to have been suffered from sleep disturbance. Disorders of sleep are not only a major problem in itself, but also a risk factor for metabolic syndrome, mood disorder and cardiovascular diseases. Understanding precise mechanisms that control sleep/wake behavior is essential for addressing this problem.

In essence, sleep is thought to play highly important roles in maintenance of synaptic plasticity, and its function would be the homeostatic regulation of the total synaptic weight impinging on neurons during wakefulness. However, precise role of sleep, as well as mechanisms that regulate sleep/wakefulness states have remained largely uncovered. Discovery of orexin and its role in sleep/wakefulness regulation has open new era for sleep physiology. We have been trying to identify the upstream and downstream pathway of orexin-producing neurons. These studies have revealed a more comprehensive picture that show the neuronal pathways that regulate sleep/wakefulness states.

私たちは体内に”時計機構”を持っており、外界の環境に応答しています。
睡眠覚醒・体温・内分泌・代謝など多くの生命現象が約1日のリズムを示し、このようなリズムのことを概日リズムと呼びます。

視床下部の時計細胞に発現する神経ペプチドの機能解析、時計細胞の神経トレーシング、経路特異的な神経活動の操作や時計遺伝子の部位特異的な改変マウスを用いた解析を行い、脳内の時計神経からどのような分子・神経メカニズムで生理リズムが生み出されるのか理解すべく研究をしています。
さらに、概日リズム障害の治療にむけて体内時計を操作できるような薬剤を用いた研究も試みています。

We have an “internal clock system” in our body, which is important to adapt to environmental change. Circadian rhythms with a period of about 24 hours are observed in various biological phenomena such as sleep/wake, body temperature. endocrine system, metabolism and so on. To understand the neural mechanism how the clock generates the physiological rhythms, we are evaluating the function of neuropeptide expressed in clock neurons and performing tracing analysis of clock neurons accompanied with functional assay of these neural pathways. We utilize conditional knockout mice of clock genes to reveal the oscillatory mechanism of the circadian clock at the molecular levels. The treatment of the circadian rhythm disorder by using drugs modulating the molecular clock is also another research project in our lab.

わたしたちは、マウスを冬眠に似た状態に誘導できる新しい神経回路を同定しました。

冬眠中の動物は正常時と比べて酸素消費量が低下し、外気温よりも数度高い程度の低体温を呈しますが、何ら組織障害を伴うことなく自発的に元の状態に戻ります。このような“制御された低代謝”は、臨床への応用が期待されています。外傷や疾患による酸素供給の不全による組織のダメージをさけることができるからです。冬眠研究を困難にしている理由の一つが、通常使用される実験動物であるマウスやラットが冬眠をしないことでした。わたしたちはマウスの視床下部の一部に存在する神経細胞群を興奮させると、マウスの体温・代謝が数日間にわたって著しく低下することを発見しました。この神経細胞群をＱニューロン（Quiescence-inducing neurons : 休眠誘導神経）と名付け、このＱニューロンを刺激することにより生じる低代謝をＱＩＨ（Q neuron-induced hypometabolic state）と名付けました。

ＱＩＨ中のマウスは動き・摂食がほぼなくなり、体温セットポイントが低下していました。行動解析・組織学的解析では、ＱＩＨの前後で異常が見られず、きわめて冬眠に似た状態であることが分かりました。

本研究によって、哺乳類に広く保存されているＱ神経を選択的に刺激することで、冬眠を通常はしない動物に冬眠様状態を誘導できることが明らかとなり、人間でも冬眠を誘導できる可能性が示唆されました。現在QIHの神経科学的なメカニズムを解明し、またQニューロンを人為的に刺激する方法を見出すべく研究を行っています。

In Sci-Fi movies, astronauts often enter an inactive state in “hibernation chambers” to cross the vastness of space. This could cut down on the required amount of food and oxygen and to prevent serious side effects from low gravity, such as muscle wasting in zero-G condition. A state of unconsciousness could also potentially minimize psychological challenges in space. Could humans hibernate in the future? Why do some animals hibernate while others do not? Do all animals have the potential to hibernate even if they never do so in nature? We have begun to answer these questions by finding specific cells in the mouse brain that can trigger a hibernation-like state when activated.

Animals usually enter hibernation when food becomes scarce in the winter. Their metabolism slows down, and their body temperature drops to a new set-point. This is like lowering the temperature on your thermostat in the winter—it reduces the amount of energy needed to maintain the body. Along with a slower metabolism and a new set-point comes slower heart rate, weaker breathing, and less brain activity. Importantly, when animals come out of hibernation, their body and organs are healthy, even if they have lost a little weight.

Even though mice do not hibernate, we showed that activating a specific type of cell in the mouse brain—dubbed Q neurons—caused them to enter a hibernation-like state for several days. The mice exhibited distinctive qualities that met the criteria for hibernation. In particular, the body temperature set-point lowered, and the body functioned normally to maintain a lower body temperature around 22°C, even when the surrounding ambient temperature was dramatically reduced. The mice also showed all the signs of a reduced metabolism that are common during hibernation, including reduced heart rate, oxygen consumption, and respiration.

Although we do not know the answer yet, the possibility that humans also have Q neurons that can be used to induce a similar state is tantalizing. There are medical reasons for wanting to place people in suspended animation, such as during emergency transport or critically ill conditions as in severe pneumonia, when the demand for oxygen cannot meet the supply. Sparing oxygen is not only for medicine. In the future, we may put human in a hibernation-like state for missions to Mars and beyond. We are going to examine the mechanisms by which excitation of Q neurons causes QIH, and try to seek out methods by which we can artificially excite Q neurons.

私たちのグループはこれまでいくつかの生理活性ペプチドの同定を成功させてきました。
それらは、視床下部や大脳辺縁系・脳幹などに発現しているものであり、摂食行動や、睡眠覚醒、情動と深く関わっています。

これらの神経ペプチド、オレキシン（orexin)や、Neuropeptide B/W、QRFPなどの生理的機能を遺伝子改変マウスを用いて探っています。分子レベル、細胞レベルの機能にアプローチしつつ、常に個体レベルの機能を理解することを目標に研究を進めています。

Physiological Roles of Novel Neuropeptides
We have been trying to identify novel neuropeptides for these 20 years, and succeeded to find out several neuropeptides including orexins, neuropeptide B/W, and QRFP. These peptides are expressed by neurons in the hypothalamus, limbic system, and brain stem, and implicated in feeding behavior, sleep/wakefulness states, and emotion. We have been trying to define physiological roles of these neuropeptides through using genetically-modified animals in combination with various histological and electrophysiological techniques.

私たちのグループはこれまでいくつかの生理活性ペプチドの同定を成功させてきました。
今後も新規生理活性ペプチドの検索とその機能の解明を目指して研究をすすめています。
新規の物質であれば、未知の生理機能に関わっている可能性が高く、原因不明の疾患の原因に関わっている可能性もあります。

We have been trying to identify novel biologically active substances, and define their physiological roles. Identification of novel biologically active substances will shed light on new physiological and pathophysiological mechanisms, and serve novel therapeutic methods.

2016年度～2020年度　文科省科研費 新学術領域研究　「意志動力学（ウィルダイナミクス）の創成と推進」
アクティブかつプロダクティブな生活を送るには、ポジティブな気持ちと高い意志力(=ウィルパワー)が必要です。
目標に向かう現在の努力が、未来にどのように帰結するかを想定し、困難を乗り越え、そして目先の誘惑に負けずに進んでいくために必要な「精神の力」が意志力と捉えられます。
この力は前頭前皮質の実行機能に加え、報酬系、モノアミン系などの気分に関わるシステムなど皮質下の機能が関わる複雑な神経機構が関わっていると思われます。
意志力の失調は、やる気の喪失につながり、ひきこもり、現状うつ、アパシー、不登校などの原因となるとも考えられます。
意志力は、生力を表現するメカニズムを明らかにし、意志力に影響を与える様々な力とその作用機構を解明していこうという考えのもと、「意志動力学(ウィルダイナミクス)」を創成しました。
「意志動力学」HPはこちら：http://willdynamics.com/

To live a creative and active life, it is essential to have a high willpower: an ability to make an effort to overcome difficulties to achieve goals. The reward system, executive function controlled by the prefrontal cortex, etc. may be involved, but details of the neuroscientific mechanism of the willpower, a unique function of human, is unknown. This research area aims to reveal the mechanism of this mental function, and the impact of social/internal environment on willpower. Along with the research to identify the neural basis of willpower, interdisciplinary investigation will be performed by reserchers of neuroscience, psychiatry, internal medicine, educational psychology and sport science will closely cooperate each other to seek the methods to support the development of will-power through education and sport.

Website：http://willdynamics.com/